1958年，Huisman與Meyering用柱色譜首次將糖化血紅蛋白从血红蛋白中分离出来[2]。1968年，Bookchin與Gallop證實糖化血紅蛋白的主要成份HbA1c是血紅蛋白β亞基的N端與一個己糖相連構成的糖蛋白[3]。1969年，Rahbar發現糖尿病患者中糖化血紅蛋白的含量有增高的現象[4]。1975年，Bunn等闡明了糖化血紅蛋白的生物合成路線[5]。1976年，Cerami和Koenig等提出用糖化血紅蛋白HbA1c作為對糖尿病患者葡糖控制效果的衡量標準的可能性。[6]

所謂“糖化血紅蛋白”並不是單一的物質。血紅蛋白有四個亞基，成人內絕大多數為α2β2，這兩種亞基都可被糖基化。糖基化可發生在亞基N端的纈氨酸，也可發生在鏈內的賴氨酸上。各種糖化血紅蛋白中，最重要的一種是Hb A1c，即α2(β-纈-1-脫氧果糖)2。對HbA1c的產生過程的研究已經比較充分。HbA1c的生物合成中，首先是血紅蛋白β亞基N端的纈氨酸的氨基與葡萄糖的自由醛基可逆縮合為醛亞胺（席夫碱），而後醛亞胺發生Amadori重排反應，得到較為穩定的酮胺產物，即HbA1c。這一糖基化過程不依靠酶的催化。在红血球120天左右的生命周期内，葡萄糖可不斷將血紅蛋白轉化為糖化血紅蛋白。糖基化不是可逆的，血紅蛋白一旦糖基化便會在紅血球細胞內積累，直到紅細胞完成生命週期被代謝掉。因此，糖化血紅蛋白可反映在红血球生命周期（即3周到3個月）内血浆葡萄糖的平均浓度[7]，一般認為是3-4周內的血漿葡糖水平。在血糖控制较差的糖尿病患者中，糖化血红蛋白的数量会大大超过健康人。长期监测糖化血红蛋白有助于提升1型糖尿病的治疗效果[8]。

對於糖化血紅蛋白的應用一直存在著顧慮。主要原因是各種分析糖化血紅蛋白含量的過程均存在著方法學上的缺陷，較為簡便的分析方法涉及到較高的不精確性，各種方法的結果亦無法透過標準公式相互聯繫起來，因此每個實驗室要分別建立基於測試結果的對糖尿病的判別標準。此外糖化血紅蛋白與血漿葡糖之間的聯繫也有爭議，因為從葡糖生成糖化血紅蛋白的過程不是簡單迅速的基元反應。以前曾經認為糖化血紅蛋白是完全不受近期內葡糖水平浮動的影響的，但研究已經證明，生成糖化血紅蛋白過程中的醛亞胺的含量，與短期內血漿葡糖水平存在著較密切的關聯。現有方法中除了比色法以外，均是以醛亞胺與最終的酮胺產物的共同含量作為糖化血紅蛋白的量度，所以要真正建立與短期內血漿葡糖水平無明顯關聯的方法，還需要降低這些測試中對醛亞胺的靈敏度。

2010年美国糖尿病协会(ADA)的标准中，已經将糖化血红蛋白 ≥ 6.5%作为诊断糖尿病的标准之一[9]，但这一标准还未被广泛接受[10]。